既能降糖又能减肥，另外还有诸多潜在大适应症的探索空间，GLP-1绝对是当今新药开发的最热领域之一。
礼来、诺和诺德、辉瑞、安进等海外大药企，以及恒瑞医药、信达生物、华东医药、豪森药业等国内众多选手，都在这一领域积极布局。
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但盛世之下，暗流涌动。
最近EMA的一封安全信号警告信，提示了GLP-1类可能存在的安全隐忧：该类药物或与甲状腺癌的发生有关。
GLP-1类药物与甲状腺癌之间的瓜葛由来已经。
司美格鲁肽在临床前期试验中，就出现了导致啮齿动物甲状腺C细胞肿瘤发病率增加的情况。也正是因为这一bug，FDA给司美格鲁肽打上了“黑框警告”。
不过，GLP-1类药物导致人类患甲状腺癌可能性增加并没有实锤。从司美格鲁肽如今的表现来看，“黑框警告”也并未给其销售带来太大影响。
此次EMA的警告信也大抵如此。在没有新的致癌证据出现之前，GLP-1赛道的前景都未必会出现变故。
实际上，对于更多的选手而言，最大的挑战不是尚未确证的致癌问题，而是竞争问题。海外大药企GLP-1药物的减重效果越做越好，后来者的挑战也越来越大。
特殊、极端的环境会孕育特殊的企业，但它们享受到更大红利的同时，也必然要承受更多的制约。
/ 01 / 突如其来的黑天鹅
在GLP-1类药物加速向前之时，黑天鹅不期而至。
6月22日，据路透社报道，欧洲药物警戒风险评估委员会（PRAC）发出了一封安全信号警告信，信中提到十种药物具有潜在的安全问题。
其中包括，Moderna和辉瑞的新冠疫苗可能会带来自身免疫性皮肤病天疱疮和类天疱疮问题；依诺肝素可能会带来血管角质瘤的问题。
不过，最受关注的还是GLP-1类药物的潜在安全问题。EMA表示，GLP-1类药物可能导致患甲状腺癌风险升高，要求礼来、阿斯利康、赛诺菲必须在7月26日之前提供GLP-1类药物补充信息。
值得一提的是，受到EMA警告的GLP-1类似药物，既包括艾塞那肽、德谷胰胰岛素等老药，也包括索马鲁肽、司美格鲁肽等明星药物。
看到这里，你或许也有这样一个疑问，这些GLP-1类药物中历史最久的已获批超过十年，如今为何EMA却突然对其发出安全警告？
EMA对于GLP-1类药物的安全性担忧，源于去年发表的一项临床研究。2022年11月10日，《糖尿病护理》杂志上刊登了一篇名为《GLP-1受体激动剂与甲状腺癌的风险》的研究。
研究人员对2006年至2018年期间接受二线治疗的2型糖尿病患者进行了研究。在排除有癌症病史的人后，研究人员分析了2572名甲状腺癌患者和45184名未患甲状腺癌患者的数据。
结果显示，与不使用者GLP-1类药物的患者相比，使用 GLP-1类药物1-3年或超过3年的患者高甲状腺癌发生率更高。
鉴于这一临床结果，EMA对于GLP-1类药物的安全问题产生了怀疑。这也引发了部分投资者的恐慌，诺和诺德在哥本哈根市场的股价一度下跌2%。
这也不意外，毕竟GLP-1类药物在减肥药领域拥有巨大的想象空间。但倘若其真的有导致甲状腺癌的风险，那么GLP-1类药物的狂奔或许就要被迫减速了。
/ 02 / 尚未被证明的致癌风险
那么，GLP-1类药物真的有引发甲状腺癌的风险吗？从理论上来看，GLP-1类药物的确有可能诱导甲状腺癌的发生。
体外研究显示，GLP-1受体激活会刺激胰岛素基因转录同时抑制细胞凋亡，甚至刺激细胞生长。当其长期用于治疗2型糖尿病时，GLP-1 受体途径的调节能恢复功能性β细胞群的作用，为糖尿病的治疗发挥作用。
但同时，GLP-1类药物能促进细胞增殖、增强多种组织中的细胞存活率，因此，理论上其也可能会诱导癌前病变的增殖。
在部分临床前试验中，也的确观察到了用GLP-1类似物治疗啮齿动物，导致其甲状腺C细胞肿瘤发病率增加的情况。
例如，在司美格鲁肽的临床前试验中，就出现了小鼠甲状腺C细胞肿瘤发病率增加的情况。或许，这并非偶然事件。
发表在医学顶级期刊《柳叶刀》上的一项研究也表明，长期服用利拉鲁肽长达104周的大鼠小鼠，会以剂量依赖性方式导致甲状腺C细胞增生和C细胞肿瘤形成。
不过，在针对猴子的临床试验中情况则不同，即便将GLP-1激动剂利拉鲁肽的用药剂量定为人类最大剂量的60倍，猴子也并未出现癌细胞增殖的情况。
这或许是因为，甲状腺C细胞上的GLP-1受体表达具有物种特异性，所以在啮齿动物中观察到的致癌现象可能与人类无关。并且，大鼠发生自发性C细胞病变的频率很高，而人类 C 细胞瘤形成极为罕见。
此外，在GLP-1类药物上市十几年的时间里，大型临床试验项目和上市后监测中收集的安全性数据，也都没有发现司美格鲁肽或利拉鲁肽与甲状腺癌的发生存在因果关系。
总的来说，目前还没有“实锤”表明GLP-1类药物和甲状腺癌的发生有确切关系。
即便如此，为了保险起见，FDA还是给予了司美格鲁肽“黑框警告”，禁止其用于有甲状腺髓样癌个人史或家族史的患者或患有多发性内分泌肿瘤综合征2型的患者。
不过，这一黑框警告早在2021年司美格鲁肽获批治疗减重时就已经存在，而在期间司美格鲁肽的销量并未受到影响，2022年其收入达到109亿美元，同比增长78%。
回到这次EMA的警告来说，这也仅是欧盟监测药物潜在不良事件的一种方式，并不意味着GLP-1类药物与甲状腺癌的发生有任何关系。
所以，在新的有力证据出现前，GLP-1的前景并不会因此出现变化。
/ 03 / 真正的严峻考验
对于布局GLP-1类药物的药企来说，与其担心尚未被证明的致癌风险，更需要担心的是，在激烈的竞争中，如何做出减重效果更优的GLP-1类药物。
如今，GLP-1药物研发已然是一片红海。据不完全统计，目前全球约有180余种GLP-1药物在研。
想要在众多的玩家中脱颖而出，药物的效果绝对是最有力的竞争武器。这并不容易。眼下，海外大药企正在将GLP-1类药物减重效果的天花板不断刷新。
在最近的美国糖尿病协会（ADA）第83届大会上，勃林格殷格翰/Zealand公布了GLP-1R/GCGR双靶点激动剂Survodutide治疗超重/肥胖患者的二期临床数据。
结果显示，患者经过20周剂量爬坡和26周维持治疗后，4.8mg剂量组治疗46周后减重近19%。
礼来同样也在会议上公布了口服GLP-1受体激动剂orforglipron，用于治疗肥胖的最新II期数据：
结果显示在36周时45mg剂量组患者体重最多下降14.7%。另一款GLP-1R/GIPR双靶点激动剂替西帕肽，其在15mg的剂量下减重达到15.7%。
此外，礼来已启动GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点激动剂Retatrutide的三期临床。对于在这款药物的未来，礼来预期最高剂量可以减重22-24%。
这些海外选手展示出的超强实力，已经将GLP-1类药物的竞争带到了一个新的高度。
可以说，在GLP-1类药物的疗效之战中，达到15%是进入混战的基本竞争门槛。而倘若疗效达不到这一标准，在GLP-1的竞赛中怕是很难获得太大的想象空间。
回到国内来说，虽然围绕着GLP-1类药物布局的药企数量并不少。据中信证券数据，截至今年4月初，国内处于临床阶段GLP-1类药物共有30款，但大部分国内玩家的GLP-1药物都是单靶点。
针对GLP-1R、GIPR、GCGR等临床表现更优的双重/三重激动剂涉猎玩家，仅有信达生物、博瑞生物、东阳光药、豪森药业、鸿运华宁等几个选手。
并且，从进度上来看，除了信达生物/礼来的药品处于三期临床阶段外，其他玩家的药品仍处于早期临床阶段。
在这种情况下，国内的跟随者们面临的未来相当残酷。未来能够避免被淘汰命运的，注定只是那些me better乃至BIC药物。
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